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近日，貴州百靈申辦的“中藥1.1類新藥黃連解毒丸”Ⅱ期臨床試驗(yàn)成果論文在國際免疫學(xué)知名期刊《Clinical Immunology》（IF：8.6）正式發(fā)表。該試驗(yàn)由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所負(fù)責(zé)，通過一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)黃連解毒丸治療“實(shí)熱上火”證候的機(jī)制進(jìn)行研究。

本研究通過現(xiàn)代科學(xué)語言從宿主和微生物途徑探索黃連解毒丸治療“實(shí)熱上火”證候的臨床生物標(biāo)志物及潛在機(jī)制，為解釋中醫(yī)特色的“清熱瀉火”理論治療“實(shí)熱上火”證候奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

黃連解毒丸是我國首個(gè)通過國家藥監(jiān)局（NMPA）獲準(zhǔn)開展臨床研究的“全科”證候類中藥新藥，是體現(xiàn)中醫(yī)藥“異病同治”思想和具有代表性的中醫(yī)清熱解毒方劑學(xué)中的經(jīng)典名方。其原方黃連解毒湯出自《外臺(tái)秘要》，始載于東晉葛洪的《肘后備急方》，主治實(shí)熱火毒、三焦熾盛之證，歷經(jīng)1600多年，臨床依然廣泛使用。該藥常用于口腔潰瘍、急性咽炎、牙齦炎、敗血癥、膿毒血癥、痢疾、肺炎、泌尿系統(tǒng)感染、流行性腦脊髓炎、乙型腦炎及感染炎癥等上百種實(shí)熱火毒證引起的各系統(tǒng)性疾病，是典型的“證候類”藥物。

“實(shí)熱上火”是中醫(yī)一種典型且高發(fā)的證候，常見癥狀包括咽喉腫痛、口舌生瘡、紅腫熱痛、便秘等，它是一種亞健康狀態(tài)，嚴(yán)重時(shí)可能引發(fā)其他疾病。我國對(duì)“實(shí)熱上火”證候病因的理解有著悠久的歷史，然而“實(shí)熱上火”證候與炎癥、氧化應(yīng)激、能量代謝和脂質(zhì)代謝紊亂之間的具體機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步探索。

此次研究以“實(shí)熱上火”為模式證候，采用黃連解毒丸作為干預(yù)處方進(jìn)行臨床試驗(yàn)。琥珀酸是三羧酸循環(huán)中的核心中間代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為是免疫系統(tǒng)中的一種危險(xiǎn)信號(hào)。研究結(jié)果表明，黃連解毒丸可以降低“實(shí)熱上火”證候患者體內(nèi)通過宿主和微生物途徑產(chǎn)生的琥珀酸，從而抑制細(xì)胞外SUCNR1的激活。該過程通過HIF1α/MMP9途徑介導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，影響炎癥和免疫的平衡，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游花生四烯酸代謝，特別是脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-HNE的水平。最后，通過建立“實(shí)熱上火”證候引起的復(fù)發(fā)性口腔潰瘍動(dòng)物模型，并使用黃連解毒丸進(jìn)行干預(yù)，檢測臨床結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的潛在途徑HIF1α/MMP9中的關(guān)鍵指標(biāo)與臨床一致。

總而言之，在這項(xiàng)研究中，黃連解毒丸通過線粒體宿主和微生物途徑改善了“實(shí)熱上火”證候，為“清熱瀉火”理論在治療“實(shí)熱上火”證候提供新思路。

作為中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所邊寶林研究員團(tuán)隊(duì)運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)對(duì)中醫(yī)典籍經(jīng)典名方傳承與發(fā)展的結(jié)晶，黃連解毒丸在此前長達(dá)十余年的研究過程中，積累了大量的臨床和基礎(chǔ)研究經(jīng)驗(yàn)：2013年完成了臨床前全部研究向國家藥監(jiān)局提交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；2016年12月獲得臨床研究批件；2017年貴州百靈順利受讓黃連解毒丸項(xiàng)目，負(fù)責(zé)開展臨床研究。

長期以來，“證候類”中藥的研究一直是中藥創(chuàng)新研究的熱點(diǎn)，但評(píng)價(jià)“證候類”中藥新藥的臨床療效依舊是目前研究的難點(diǎn)。2019年以來，在國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）的指導(dǎo)下，中國工程院張伯禮院士等專家參與完成了黃連解毒丸診斷及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)方法的建立，為后續(xù)“證候類”中藥新藥的評(píng)價(jià)設(shè)立了標(biāo)準(zhǔn)。此外在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，該項(xiàng)目擬采用獨(dú)特的“中醫(yī)證候+Biomarkers＋成像技術(shù)”評(píng)價(jià)方式，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥、現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)、現(xiàn)代智能化相結(jié)合，對(duì)我國“證候類”中藥新藥評(píng)價(jià)方式具有開創(chuàng)性作用，為探索構(gòu)建中醫(yī)藥診斷技術(shù)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系提供了方向。

隨著“三結(jié)合”中藥新藥注冊審評(píng)體系的不斷完善，在充分積累中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，黃連解毒丸將有望實(shí)現(xiàn)我國“證候類”中藥新藥申報(bào)零的突破，為我國“證候類”中藥新藥研發(fā)提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和全新路徑。

未來，貴州百靈將一如既往高度重視科研創(chuàng)新，全力推進(jìn)各研發(fā)項(xiàng)目落地轉(zhuǎn)化進(jìn)程，不斷豐富公司的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，為保障人類健康、促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展做出更大貢獻(xiàn)。